多项选择题

药物临床试验期间,发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的,申办者()。

A.应当按照规定,参照相关技术指导原则,充分评估对受试者安全的影响
B.经评估认为不影响受试者安全的,可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告
C.可能增加受试者安全性风险的,应当提出补充申请
D.应当重新提出药物临床试验申请